Entre a população idosa, especialmente nos mais idosos, as doenças neurodegenerativas associadas ao comprometimento cognitivo são comuns. Notavelmente, existem duas doenças neurodegenerativas mais frequentes, a saber, a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP) que são predominantemente observadas em idosos. A incidência desses dois distúrbios é exponencialmente elevada com a idade [1].
Como já descrito, a senescência celular desempenha um papel fundamental na condução do envelhecimento. O acúmulo de células senescentes (css) é frequentemente observado em cérebros de idosos. Sugerindo que a senescência celular está envolvida na ocorrência ou agravamento de doenças neurodegenerativas e deficiências cognitivas [1,2]. Vários marcadores de senescência celular como, micróglia senescente, astrócitos senescentes, neurônios senescentes e fatores de fenótipo secretor associado à senescência (SASP), foram identificados em doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, aumentando assim a susceptibilidade a danos ao DNA [1].
Neurônios são mais vulneráveis a danos no DNA, que é importante na etiologia da doença neurodegenerativa. Estudos in vivo revelaram que 20-40% dos neurônios corticais, hipocampais e periféricos apresentavam altos níveis de dano ao DNA [1]. Sendo assim, o acúmulo de css no cérebro com o envelhecimento leva ao aumento da produção do secretoma de SASP, contribuindo para um ambiente pró-inflamatório e pode induzir a senescência de forma parácrina nas células vizinhas [2].
As principais css identificadas em pacientes com doenças neurodegenerativas são os astrócitos, o maior grupo de células gliais no cérebro, participam de várias funções importantes do sistema nervoso central, são críticos para fornecer suporte neurotrófico (atuam na sobrevivência, manutenção e desenvolvimento de células) e facilitar a sinalização sináptica [2].
Foi demonstrado em estudo que os astrócitos senescentes promovem neurotoxicidade a partir de SASP quando co-cultivado com neurônios maduros, neurônios motores, células progenitoras neurais (NPCs) ou células-tronco neurais (NSCs). Tratamento com anticorpo neutralizante IL-6 melhora a morte celular neuronal, ressaltando a papel do SASP na promoção causativa da neurotoxicidade (Figura 1a), enquanto a retirada das css in vivo previne a progressão da neurodegeneração e declínio cognitivo. Em adição, a senescência dos astrócitos também pode ser induzida pela proteína tau (acúmulo anormal de tau é associado à doenças neurodegenerativas) e SASP (Figura 1b) [2,3].
Diversos autores sugerem que tratamentos com senolíticos e tratamentos direcionados a SASP pode ser de benefício terapêutico para uma ampla gama de doenças neurodegenerativas [4].
Figura 1. Astrócitos senescentes exercem efeitos neurotóxicos nos neurônicos via regulação positiva de citocinas infamatórias de SASP e perda de fatores neurotróficos. A inibição de SASP por anticorpo neutralizante preveniu a neurotoxicidade mediada por astrócitos. 1b-) propagação de tau na neurodegeneração e sua ligação com indução de SASP e senescência dos astrócitos [2].
Nesse sentido, os compostos bioativos têm demonstrado função neuroprotetora. Estudos recentes observaram que os compostos fenólicos foram capazes de restaurar capacidade neurológica e estado antioxidante, protegendo os aspectos morfológicos do cérebro e melhorando as funções bioquímicas dos neurônios [5]. As antocianinas também demostraram ter função contra a perda de memória acessada por testes de comportamento e mensuração de ansiedade, memória e função motora [6]. Em adição, elas inibiram a síntese excessiva de espécies reativas de nitrogênio no córtex cerebral e no hipocampo [7].
De forma geral, uma dieta rica em antioxidantes, compostos bioativos, fibra e ômega-3 pode proteger contra os processos neurodegenerativos. O aumento do conhecimento a respeito do impacto da dieta na regulação em níveis genéticos e moleculares está mudando a forma que consideramos a nutrição, resultando em novas estratégias dietéticas [8].
Referências:
[1] Si Z, Sun L, Wang X. Evidence and perspectives of cell senescence in neurodegenerative diseases. Biomedicine and Pharmacotherapy 2021;137. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111327.
[2] Ungerleider K, Beck J, Lissa D, Turnquist C, Horikawa I, Harris BT, et al. Astrocyte senescence and SASP in neurodegeneration: tau joins the loop. Cell Cycle 2021;20:752–64. https://doi.org/10.1080/15384101.2021.1909260.
[3] Giovannini J, Smeralda W, Jouanne M, Sopkova-de Oliveira Santos J, Catto M, Sophie Voisin-Chiret A. Tau protein aggregation: key features to improve drug discovery screening. 2022.
[4] Chaib S, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic. Nat Med 2022;28:1556–68. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01923-y.
[5] Kessas K, Chouari Z, Ghzaiel I, Zarrouk A, Ksila M, Ghrairi T, et al. Role of Bioactive Compounds in the Regulation of Mitochondrial Dysfunctions in Brain and Age-Related Neurodegenerative Diseases. Cells 2022;11. https://doi.org/10.3390/cells11020257.
[6] Mattioli R, Francioso A, Mosca L, Silva P. Anthocyanins: A Comprehensive Review of Their Chemical Properties and Health Effects on Cardiovascular and Neurodegenerative Diseases. Molecules 2020;25. https://doi.org/10.3390/molecules25173809.
[7] Gutierres JM, Carvalho FB, Schetinger MRC, Marisco P, Agostinho P, Rodrigues M, et al. Anthocyanins restore behavioral and biochemical changes caused by streptozotocin-induced sporadic dementia of Alzheimer’s type. Life Sci 2014;96:7–17. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2013.11.014.
[8] Franco GA, Interdonato L, Cordaro M, Cuzzocrea S, Di Paola R. Bioactive Compounds of the Mediterranean Diet as Nutritional Support to Fight Neurodegenerative Disease. Int J Mol Sci 2023;24. https://doi.org/10.3390/ijms24087318.
