Antes de abordarmos a respeito de SASP, vamos relembrar sobre senescência celular.
Senescência celular
Os estados celulares associam ambos, sinais fisiológicos e de estresse para manter a homeostase do tecido e saúde do organismo. Nos dois casos, os resultados variam e são determinados pelas características dos sinais (tipo, magnitude e duração) e capacidade de resposta celular. Em casos de danos celulares irreversíveis, as células ativam mecanismos de morte celular, principalmente para limitar o impacto na degeneração tecidual. As células também podem adquirir outro estado celular, associado a sobrevivência, mas também com mudanças estruturais e funcionais irreversíveis e com a perda da capacidade replicativa. Essas células adquirem um fenótipo singular, no qual seu ciclo celular está parado, esta condição difere da quiescência (parada temporária do ciclo celular, reestabelecida a partir de sinais) e da diferenciação terminal (aquisição de funções celulares específicas, acompanhada por uma parada durável do ciclo celular, mediada por vias distintas daquelas da senescência). Este estado foi denominado como senescência celular. Descrito formalmente em 1961 por Hayflick e colegas, senescência celular, derivada da palavra latim senex significa “velho”[1,2].
É conhecido que a principal causa da senescência celular é o encurtamento do telômero. Diversos outros fatores intracelulares e extracelulares podem ser precursores da senescência celular: 1) Dano ao DNA, atrito do telômero, aneuploidia, espécies reativas de oxigênio, disfunção mitocondrial, alterações epigenéticas; 2) estressores metabólitos: glicose elevada, ceramidas, peroxidação lipídica; 3) inflamação: citocinas/quimiocinas inflamatórias; e 4) sinais de dano, agregação de proteínas e erro em sua conformação[3].
O sistema imunológico é responsável pela manutenção ou eliminação das células senescentes (css). As células imunológicas responsáveis por essas funções são: natural Killer (NK), macrófagos, células T CD8+, neutrófilos e mastócitos. Com o envelhecimento, ocorre a perda da função do sistema imune, desregulando sua homeostase, levando ao acúmulo de css em vários tecidos. Em adição, esse acúmulo pode impedir respostas imunes inatas e adaptativas estabelecendo um ambiente crônico pró-senescente e pró-inflamatório [1].
Figura 1. Causas da senescência celular e a alteração do fenótipo da célula pela perda da proliferação celular [2].
SASP (Fenótipo secretor associado à senescência)
O SASP define a secreção de diversas citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento, proteases e lipídios pelas células senescentes, por isso, é denominado como secretoma (conjunto de moléculas secretadas por uma célula, juntamente com os constituintes da via secretora) [4].
A composição desse secretoma especial é variada e depende do gatilho da senescência. O SASP age de forma dicotômica: possuindo efeitos benefícios quando transiente, como o recrutamento do sistema imune para lesões pré-malignas[5], promove o reparo de tecidos danificados [6]. Entretanto, quando persistente, a secreção de muitos fatores pró-inflamatórios tais como interleucina-6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8), proteínas de cofatores de membrana (MCPs) e proteínas inflamatórias de macrófagos (MIPs) [7], podem levar a efeitos deletérios tais como a proliferação celular exacerbada [8], angiogênese, inflamação, disfunções teciduais, amplificação do sinal de senescência, estado pró-fibrótico, de maneira autócrina e parácrina (Figura 2) [9]. De forma também parácrina, múltiplos componentes do SASP podem transmitir às células vizinhas sinais de senescência, ampliando a magnitude do seu efeito deletério [9] (Figura 3).
Figura 2. Modelo limitado por tempo para fenótipo secretor associado à senescência (SASP) mediado por atividades biológicas da senescência celular. O SASP pode ter uma ampla gama de efeitos no microambiente circulante, incluindo remodelação da matriz, sinalização mitogênica, regulação da depuração, inflamação, modulação imune, proliferação celular, migração, diferenciação e plasticidade, bem como vascularização dependendo do tempo. O SASP de curto prazo também favorece eliminação de células senescentes (css) para evitar seu acúmulo e persistência. Por outro lado, SASP persistente por longo prazo leva ao acúmulo de css, disfunção tecidual e está associada a inflamação crônica e um amplo espectro de doenças relacionadas ao envelhecimento [10].
Figura 3. Sinal amplificado de SASP: componentes de SASP podem transmitir às células vizinhas sinais de senescência (ação parácrina) [11].
Dessa forma, o SASP parece desempenhar um papel importante na iniciação e progressão da inflamação relacionada à idade (inflammaging), pela liberação de fatores inflamatórios e proteases de matrizes [12]. O acúmulo dos fatores inflamatórios pode levar as disfunções em tecidos e órgãos, ocasionando o fenótipo de envelhecimento (Figura 4). É conhecido que o envelhecimento e a inflamação de baixo grau antecedem muitas doenças crônicas associadas à idade, que respondem pela maior parte da mortalidade, morbidade e custos de saúde em sociedades desenvolvidas e em desenvolvimento [12]
Figura 4. O acúmulo de células senescentes e secreção crônica de SASP promove um ambiente inflamatório e tumorogênico através de efeitos parácrinos, culminando no fenótipo de envelhecimento [13].
Referência:
[1] Gorgoulis V, Adams PD, Alimonti A, Bennett DC, Bischof O, Bishop C, et al. Cellular Senescence: Defining a Path Forward. Cell 2019;179:813–27. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.005.
[2] Bhatia-Dey N, Kanherkar RR, Stair SE, Makarev EO, Csoka AB. Cellular senescence as the causal nexus of aging. Front Genet 2016;7. https://doi.org/10.3389/fgene.2016.00013.
[3] Lopes-Paciencia S, Saint-Germain E, Rowell MC, Ruiz AF, Kalegari P, Ferbeyre G. The senescence-associated secretory phenotype and its regulation. Cytokine 2019;117:15–22. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2019.01.013.
[4] Birch J, Gil J. Senescence and the SASP: many therapeutic avenues 2020. https://doi.org/10.1101/gad.343129.
[5] Faget D V., Ren Q, Stewart SA. Unmasking senescence: context-dependent effects of SASP in cancer. Nat Rev Cancer 2019;19:439–53. https://doi.org/10.1038/s41568-019-0156-2.
[6] Demaria M, Ohtani N, Youssef SA, Rodier F, Toussaint W, Mitchell JR, et al. An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. Dev Cell 2014;31:722–33. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.11.012.
[7] Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol 2013;75:685–705. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-030212-183653.
[8] Yang G, Rosen DG, Zhang Z, Bast RC†, Mills GB, Colacino JA, et al. The chemokine growth-regulated oncogene 1 (Gro-1) links RAS signaling to the senescence of stromal fibroblasts and ovarian tumorigenesis. 2006.
[9] Ohtani N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? Inflamm Regen 2022;42. https://doi.org/10.1186/s41232-022-00197-8.
[10] Paramos-De-Carvalho D, Jacinto A, Saúde L. Paramos-de-The right time for senescence 2021. https://doi.org/10.7554/eLife.
[11] Gasek NS, Kuchel GA, Kirkland JL, Xu M. Strategies for targeting senescent cells in human disease. Nat Aging 2021;1:870–9. https://doi.org/10.1038/s43587-021-00121-8.
[12] Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:324–8. https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000065.
[13] Sharma R. Emerging Interrelationship Between the Gut Microbiome and Cellular Senescence in the Context of Aging and Disease: Perspectives and Therapeutic Opportunities. Probiotics Antimicrob Proteins 2022;14:648–63. https://doi.org/10.1007/s12602-021-09903-3.
