A Citrus sinensis e Citrus aurantium dulcis são laranjas doces com uma pigmentação avermelhada, tipicamente cultivada no leste da Sicília (Itália). Essa laranja também é conhecida pelo seu nome laranja Moro ou laranja vermelha, popularmente comercializada por ser considerado um alimento funcional ou também como extrato seco na forma de suplementação alimentar, principalmente pelos seus efeitos positivos na manutenção de peso corporal e prevenção da obesidade (1,2).
A laranja Moro tem uma coloração avermelhada e uma aparência distinta devido à presença de pigmentos chamados antocianinas que atuam como potentes antioxidantes e não são normalmente encontrados em outras frutas cítricas. Além disso, as laranjas Moro apresentam maior concentração de vitamina C e compostos bioativos fenólicos em comparação com as laranjas amarelas (1,3).
Os compostos bioativos do extrato de laranja vermelho Moro incluem antocianinas, especialmente Cianidina-3-O-β-glicosídeo (C3G); compostos fenólicos, principalmente Naringenina e Hesperetina; alcalóides, tais como Sinefrina; Ácido ascórbico; e ácidos hidroxicinâmicos, como ácido ferúlico A combinação desses compostos parece atuar de forma sinérgica, potencializando seu efeito quando associada a outros protocolos de emagrecimento (4).
Recentemente, muita atenção tem sido dada a estes compostos a fim de desenvolver novas estratégias para melhorar a hiperglicemia e a sensibilidade à insulina. Muitos estudos anteriores sustentam que as antocianinas têm um papel na regulação da expressão do gene da adipocitocina, incluindo adiponectina e leptina, melhorando a sensibilidade à insulina (5,6); o downregulation do Inibidor do Ativador de Plasminogênio-1 (PAI-1) e Interleucina 6 (IL-6), que estão associados ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 e obesidade (6); a redução da produção intracelular de espécies reativas de oxigênio; a atenuação da resistência à insulina através da inibição da via JNK (7); a modulação de genes relacionados ao metabolismo lipídico, como desacoplamento da Proteína 2 (UCP2), acil-CoA oxidase 1 e perilipina (5); bem como a regulação do metabolismo de ácidos graxos hepáticos através da via AMPK-ACC-malonil CoA-CPT1 (8).
Além disso, foi relatado que a laranja Moro exibe propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antidiabéticas, anti-obesidade, antitumorais, antineuroinflamatórias, imunomoduladoras e protetoras cardiovasculares (9-12). Outros numerosos estudos apoiam outras propriedades variadas dos óleos essenciais de Citrus sinenesis , que incluem proteção hepática, pancreática, vascular e renal. Além de antibacteriano, antifúngico, antiviral, anti-helmíntico, larvicida, inseticida, ansiolítico, relaxante, alívio da dor e tratamento da acne (9).
Regulação gênica do extrato da laranja Moro
O extrato seco da laranja Moro é comercializado como uma nova abordagem terapêutica para redução da gordura abdominal e da cintura e promovendo controle de peso, redução de triglicerídeos e colesterol total. Além do papel na prevenção de distúrbios metabólicos, obesidade, resistência à insulina, esteatose hepática e doenças cardiovasculares (13).
Esses compostos regulam positivamente a expressão de genes lipolíticos no fígado, regulando enzimas envolvidas na β-oxidação, como o receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) α e acil-CoA oxidase, enquanto inibem a expressão de genes lipogênicos, como o Receptor X do Fígado (LXR) e ácido graxo sintase (FAS) melhorando substancialmente o acúmulo de gordura no fígado e a redução dos níveis sanguíneos de triacilgliceróis como demonstrado na figura 1 a seguir (14,15):
Figura1: Modelo esquemático dos mecanismos de ação farmacológica de Citrus sinensis (Adaptado de Jia et al., 2020 ; Wang et al., 2019). Recentemente estudos documentaram que o papel de antocianinas como Cianidina-3-glicosídeo (C3G) ou Cianidina (CYN) contribui para aumentar a secreção de adipocitocinas (adiponectina e leptina) e regular positivamente uma expressão gênica específica de adipócitos sem ativação de PPARγ, essa atividade das adipocitocinas é um mecanismo importante para melhorar a sensibilidade à insulina e a regulação metabólica (16). Além disso, polifenóis cítricos como a Naringenina e a Hesperetina atuam inibindo as vias ERK e NFκB, contribuindo para a redução de ácidos graxos livres (AGL), inibindo marcadores pró-inflamatórios e, consequentemente, melhorando ainda mais a sensibilidade à insulina (figura 2) (17,18).
Figura 2: Esquema proposto para a regulação transcricional do metabolismo lipídico, biogênese mitocondrial e sensibilização à insulina (Adaptado de Alam et al., 2013 ; Nakajima, 2016 ).
Ação da sinefrina encontrada na laranja Moro na regulação da termogênese
A sinefrina encontrado na laranja Moro é um composto alcalóide bioativo que modula uma ação simpaticomimética devido à sua semelhança estrutural com as aminas adrenérgicas efedrina e catecolaminas (20). Além de possuir priedades de agonistas α-adrenérgicos e β-adrenérgicos e atua de forma mais semelhante à norepinefrina (figura 1). Em estudos mais recentes, os autores reforçam que a p -sinefrina promove a ativação de receptores β3-adrenérgicos que modulam o mecanismo de ação da termogênese e, consequentemente, estimulam a perda de peso (figura 3) (21).
Curiosamente, o escurecimento BAT e WAT são atualmente alvos potenciais para estratégias terapêuticas emergentes, como formas de tratamento para obesidade e fatores associados a distúrbios metabólicos (22).
Figura 3: Esquema proposto para a regulação transcricional da termogênese em adipócitos pela ativação de receptores β-adrenérgicos (Adaptado de Wang et al., 2019 ). De fato, pesquisas recentes mostram que a sinefrina pode induzir a diferenciação desses adipócitos termogênicos, chamados de adipócitos bege. Esses adipócitos beges são adipócitos brancos que alteraram a expressão gênica via ativação do adrenoceptor β3 e passaram a compartilhar características morfológicas multiloculares, aumento da densidade mitocondrial e expressão de UCP1 semelhante aos adipócitos marrons. E eles levantam a hipótese de que essa promoção da termogênese depende da ativação de programas gênicos específicos, como ATF2, PGC-1α, C/EBP e PPARγ, que levam à expressão do gene termogênico, bem como à geração de calor (14,15).
Todos esses mecanismos de ação juntos estimulariam os efeitos lipolíticos e a perda de peso.
Efeitos da naringenina e hesperetina na inflamação e regulação de várias vias-chave adipogênicas
A naringenina e a hesperetina pertencem a uma subclasse chamada flavanona. Em frutas cítricas, flavonóides são amplamente encontrados, incluindo Naringenina, Hesperidina, Rutina, Quercetina e várias flavonas polimetoxiladas (18).
Até o momento, uma variedade de estudos tem mostrado na literatura que o uso combinado desses flavonóides ou isolados pode suprimir marcadores de diferenciação adipogênica e de adipócitos, principalmente através da modulação de PPARγ, C/EBPα, C/EBPβ, SREBP-1 e até mesmo estimular a termogênese através da expressão de UCP-2 (23).
Curiosamente, a suplementação de naringenina reduziu o ganho de peso do tecido adiposo e o teor de triacilglicerol em ratos, aumentando a expressão de PPARα, CPT-1 e UCP-2 no fígado, que são genes alvo para a oxidação de ácidos graxos (23). E para melhor elucidar o mecanismo subjacente pelo qual a naringenina modula a regulação transcricional do metabolismo da gordura e da biogênese mitocondrial, na figura 2 podemos ver o complexo da cadeia respiratória via mediada por AMPKPGC-1α e, como resultado, aumento da respiração celular e proliferação mitocondrial (17).
Estudos anteriores também indicaram que a naringina exibia atividades farmacêuticas como anti-inflamatória e aumentava a sensibilidade à insulina, portanto, propuseram que a hesperetina e a naringenina poderiam inibir diretamente a secreção de citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) que é responsável pela via de ativação de NF-κB que suprime a transcrição de IL-6 resultando na redução da secreção de ácidos graxos livres de maneira autócrina e, portanto, melhorando a resistência à insulina induzida por FFA. Assim, uma maior expressão de PDE3B promove um aumento na hidrólise do AMPc ativado pela sinalização da insulina, o que resulta na redução da atividade da proteína quinase A (PKA) e, consequentemente, na redução dos AGL enquanto a redução da fosforilação da perilipina diminui a atividade da lipase hormônio sensível (HSL) resultando na diminuição final da hidrólise de triglicerídeos em AGL e glicerol, portanto, diminuindo a resistência à insulina induzida por AGL (18).
A influência dos bioativos do extrato de laranja de moro na manutenção do peso e na perda da medida abdominal
Em modelos experimentais, a intervenção nutricional com suco de laranja Moro foi capaz de reverter a maioria das anormalidades metabólicas relacionadas a ratos obesos, incluindo redução da massa corporal e melhora do perfil bioquímico (diminuição de triacilglicerol (21,35%), colesterol total (14,0%) e LDL- colesterol (16,2%) e aumento do HDLcolesterol) (24).
Quando se trata de estudos clínicos em humanos, um recente estudo randomizado controlado foi realizado com 60 indivíduos tomando o suplemento contendo extrato de Citrus sinensis e avaliado após 12 semanas de administração dietética em comparação com o grupo placebo. Os presentes resultados sugeriram que a ingestão diária foi capaz de reduzir todos os parâmetros avaliados, incluindo peso corporal, IMC, circunferência da cintura e quadril (3).
Em outro estudo clínico, avaliaram o efeito da suplementação com extrato de Citrus sinensis (400 mg/dia) por 12 semanas em voluntários humanos saudáveis com excesso de peso. E os resultados não só demonstraram que o extrato de Citrus sinensis foi capaz de induzir uma redução significativa no índice de massa corporal (IMC) após 4 semanas de tratamento, mas também apresentou parâmetros clínicos como peso corporal, IMC, circunferência da cintura e quadril significativamente diferentes do grupo placebo (25). Toxicidade Existe a preocupação de que o extrato de Citrus sinensis produza efeitos adversos significativos quando combinado com outros compostos estimulantes como a cafeína ou quando acompanhado de exercício. E as investigações clínicas atribuem esse potencial efeito cardiovascular principalmente ao composto sinefrina (26).
Infelizmente, existem poucos estudos clínicos sobre a segurança e o perfil toxicológico da sinefrina em humanos. Algumas pesquisas mostraram que a sinefrina tem baixa biodisponibilidade oral em humanos. E que após a ingestão de 46,9 mg de sinefrina, levou de 1 a 2 h para atingir sua concentração plasmática máxima de 3 ng/mL, enquanto a meia-vida de eliminação foi de cerca de 3 h (26).
Em relatos de casos, os autores sugerem o extrato de C. aurantiume/ou psinefrina como os prováveis agentes causadores de eventos adversos, apesar de esses produtos consumidos serem poliervas, polialcalóides e poliprotoalcalóides. Entre os eventos adversos incluíram infarto agudo do miocárdio de parede lateral, vasoespasmo, acidente vascular cerebral, fibrilação ventricular, angina variante, colite isquêmica, espasmo coronariano e trombose e infarto do miocárdio (20).
De fato, muitos casos de reações adversas a produtos contendo sinefrina relataram potencial cardiotóxico e pressão arterial alterada. Apesar da importância desses relatos de caso de assumir a sinefrina como um provável agente causador, muitas vezes esses produtos nem sequer foram ingeridos pela recomendação de dose diária e também muitos desses produtos eram compostos por diferentes ervas adicionais, bem como, não é claro se esses pacientes faziam uso simultâneo de outros suplementos ou medicamentos (26).
Além disso, há uma preocupação em relação ao conteúdo rotulado e doses dos compostos ativos, pois algumas pesquisas relatam que muitos produtos de suplementos naturais possuem uma característica muito diferente da constituição entre fornecedores ou mesmo entre seus lotes. Esses produtos dietéticos comercializados às vezes apresentavam concentrações muito altas de sinefrina, muito mais baixas ou até inexistentes do que o que havia sido rotulado (27).
Por esse motivo, mais recentemente, foi realizada uma avaliação de risco no Canadá para o uso isolado ou combinado de p -sinefrina. O Relatório Intertek-Cantox indicou que os seguintes limites de dosagem especificados que incluem 70 mg de p -sinefrina sozinha ou 40 mg em combinação com 320 mg de cafeína provavelmente não causarão efeitos adversos. Mesmo doses de 100 mg de p-sinefrina isoladamente ou 70 mg de p – sinefrina em combinação com 400 mg de cafeína tomadas em doses divididas e espaçadas ao longo do dia provavelmente não estão associadas a efeitos adversos na saúde humana (20).
Conclusão
Como visto nesse amplo artigo sobre os mecanismos farmacológicos e ação dos biotativos encontrados na laranja Moro, a Citrus sinensis promove o controle do metabolismo lipídico e estimula a oxidação dos ácidos graxos. E seus diversos fitoquímicos presentes na composição podem potencialmente contribuir de forma complementar a outros tratamentos na regulação do metabolismo lipídico e no controle de peso. Os efeitos biológicos do extrato de laranja de Moro se devem à combinação de compostos bioativos que possivelmente atuam sinergicamente em sítios alostéricos, possibilitando sua potencial ação farmacológica. Essas descobertas científicas devem revelar seu importante papel como nutracêutico na prevenção da obesidade, resistência à insulina, esteatose hepática e doenças cardiovasculares. No entanto, mais estudos também são necessários para avaliar algumas propriedades específicas desses fitoquímicos que incluem: perfil toxicológico, interações farmacológicas, afinidades com receptores e regulação gênica. Eessas descobertas sobre esses mecanismos de ação fornecem uma nova visão sobre as futuras implicações terapêuticas em várias doenças relacionadas à inflamação e distúrbios metabólicos.
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