A dieta como parte da modificação do estado mental tem recebido atenção, bem como os nutrientes e compostos bioativos. Evidências crescentes implicam aspectos nutricionais na fisiopatologia de diversos transtornos de humor. É conhecido que os neurotransmissores, hormônios responsáveis pela mediação da comunicação entre neurônios e condução de mensagens ao longo do organismo, são fundamentais no processo de regulação do humor no Sistema Nervoso Central (SNC) [1]. Abaixo segue um breve resumo de suas principais funções:
- Dopamina: neurotransmissor liberado em reposta ao estresse, o corpo ativa o sistema dopaminérgico, que aciona a liberação de dopamina. Esse é ao mesmo tempo um neurotransmissor e um precursor de hormônios do estresse, como adrenalina e noradrenalina. Em estado de estresse crônico, essas ativações geram exaustão corporal [2];
- Adenosina: neuromodulador envolvido na regulação do sistema nervoso central, controlando o sono, ansiedade, cognição e memória. Através do receptor A1 e A2a controla a liberação de neurotransmissores, diminuindo a liberação de dopamina e aumentando a liberação de GABA (ácido gama-aminobutírico). Os agonistas dos receptores A1 e A2a são ansiolíticos [3];
- GABA – ácido gama-aminobutírico: neurotransmissor envolvido na redução da atividade nervosa dos neurônios para controlar ansiedade ligada à superexcitação neural. Ele é o principal regulador que atenua a atividade do sistema nervoso central. A disfunção do sistema GABAérgico induz a muitos distúrbios como ansiedade, depressão e desordens do sono [4];
O limoneno pertence à classe dos monoterpenos e geralmente é encontrado em frutas cítricas, sendo a sua fonte mais comum o óleo essencial da casca de laranja doce (Citrus sinensis), compostos por 90%–95% de D-limoneno. O D-limoneno é a principal forma ativa do limoneno. Sua lipofilicidade distinta proporciona maior absorção celular, especialmente no intestino, proporcionando boa biodisponibilidade na circulação sistêmica [5].
O Limoneno demonstra por estudos potencial em modular neurotransmissores como GABA. Em estudo pré-clínico, a administração da substância durante 1 semana foi capaz de incrementar GABA no cérebro. De acordo com a literatura científica o GABA pode regular a atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Usualmente o estresse modifica o eixo HPA e aumenta o cortisol secretado das glândulas adrenais para o sangue. Existem evidências demonstrando que GABA tem efeito antiestresse. Nesse mesmo estudo, os animais submetidos a estresse agudo suplementados com limoneno apresentaram maior habilidade em atenuar a resposta à perturbação [6].
Outra pesquisa observou, utilizando testes para avaliar comportamentos ligados à ansiedade (teste de labirinto em cruz elevado, avalia a capacidade exploratória do animal), que camundongos após a administração aguda de D-limoneno reduziram comportamentos ansiosos a níveis similares do controle positivo (diazepan), uma droga ansiolítica. Corroborando com os resultados, estudo clínico de fase II, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo avaliou a ingestão de extrato contendo 20% de D-limoneno em 54 adultos com ansiedade (avaliados pela escala de Hamilton Anxiety Ranking Scale – HAM A) por 8 semanas. Como resultado, houve diminuição significativa dos escores de HAM após o tratamento comparado ao placebo [7].
O mecanismo proposto é através da ligação do D-limoneno com o receptor de adenosina 2a (A2a). Este é combinado ao receptor de dopamina 2 (D2), são como receptores heterodímeros, cuja regulação envolve adenosina e dopamina. Quando um receptor é ativado, o outro é desativado devido à sua ligação heterodímero. No estresse crônico ocorre a superexpressão de dopamina causando uma maior ligação ao receptor D2 e inibição dos receptores acoplados A2a. Dessa forma, impedindo o retorno a níveis normais de ativação, levando a alterações no sistema nervoso central (ansiedade, mau humor, tensão e perda de memória). O D-limoneno pode se ligar ao receptor A2a, ocorrendo a desativação dos sinais de D2 e aumento da liberação de GABA, diminuindo a excitabilidade dos neurônios, levando à modulação do humor, como estresse e ansiedade [8,9].
Referências:
[1] Martins LB, Braga Tibães JR, Sanches M, Jacka F, Berk M, Teixeira AL. Nutrition-based interventions for mood disorders. Expert Rev Neurother 2021;21:303–15. https://doi.org/10.1080/14737175.2021.1881482.
[2] Stanwood GD. Dopamine and stress. Stress: Physiology, Biochemistry, and Pathology Handbook of Stress Series, Volume 3, Elsevier; 2019, p. 105–14. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-813146-6.00009-6.
[3] van Calker D, Biber K, Domschke K, Serchov T. The role of adenosine receptors in mood and anxiety disorders. J Neurochem 2019;151:11–27. https://doi.org/10.1111/jnc.14841.
[4] Zhang W, Xiong BR, Zhang LQ, Huang X, Yuan X, Tian YK, et al. The Role of the GABAergic System in Diseases of the Central Nervous System. Neuroscience 2021;470:88–99. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2021.06.037.
[5] Anandakumar P, Kamaraj S, Vanitha MK. D-limonene: A multifunctional compound with potent therapeutic effects. J Food Biochem 2021;45. https://doi.org/10.1111/jfbc.13566.
[6] Hou WZ, Oshioka MY, Okogoshi HY. Sub-Chronic Effects of s-Limonene on Brain Neurotransmitter Levels and Behavior of Rats. vol. 55. 2009.
[7] Carmona F, Coneglian FS, Batista PA, Aragon DC, Angelucci MA, Martinez EZ, et al. Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae) powdered leaves are effective in treating anxiety symptoms: A phase-2, randomized, placebo-controlled clinical trial. J Ethnopharmacol 2019;242. https://doi.org/10.1016/j.jep.2019.112060.
[8] Song Y, Seo S, Lamichhane S, Seo J, Hong JT, Cha HJ, et al. Limonene has anti-anxiety activity via adenosine A2A receptor-mediated regulation of dopaminergic and GABAergic neuronal function in the striatum. Phytomedicine 2021;83. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153474.
[9] D’Alessio PA, Bisson JF, Béné MC. Anti-Stress Effects of d-Limonene and Its Metabolite Perillyl Alcohol. Rejuvenation Res 2014;17:145–9. https://doi.org/10.1089/rej.2013.1515.
