O limoneno pertence à classe dos monoterpenos e geralmente é encontrado em frutas cítricas, sendo a sua fonte mais comum o óleo essencial da casca de laranja doce (Citrus sinensis), compostos por 90%–95% de D-limoneno. O limoneno também tem sido utilizado como suplemento, uma vez que estudos apontam benefícios em funções biológicas como imunomodulação, cardioproteção, hipolipemiante e, em especial, controle do humor.
O D-limoneno é a principal forma ativa do limoneno. Sua lipofilicidade distinta proporciona maior absorção celular, especialmente no intestino, possibilitando boa biodisponibilidade na circulação sistêmica [1]. Os principais metabólitos identificados são ácido perílico, ácido dihidroperílico, limoneno-8,9 diol e limoneno monohidroxilado [2].
O Limoneno demonstra por estudos potencial em modular neurotransmissores como GABA. Em estudo pré-clínico, a administração da substância durante 1 semana foi capaz de incrementar GABA no cérebro. De acordo com a literatura científica o GABA pode regular a atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Usualmente o estresse modifica o eixo HPA e corticosterona é secretada das glândulas adrenais para o sangue. Existe um grande número informações demonstrando que GABA tem efeito antiestresse. Nesse mesmo estudo, os animais submetidos a estresse agudo suplementados com limoneno apresentaram maior habilidade em atenuar a resposta à perturbação [3].
Outra pesquisa observou, utilizando testes para avaliar comportamentos ligados à ansiedade (teste de labirinto em cruz elevado- avalia a capacidade exploratória do animal), que camundongos após a administração aguda de D-limoneno reduziram comportamentos ansiosos a níveis similares do controle positivo (diazepan), uma droga ansiolítica. Em adição, foi observado aumento da liberação de GABA em células PC-12 tratadas com D-limoneno. Além disso, o D-limoneno é um agonista do A2AR, uma vez que a liberação de GABA estimulada pelo D-limoneno apresentou redução quando um antagonista do A2AR foi utilizado. Corroborando com esses dados, animais submetidos a tratamento agudo com antagonista de A2AR inibiu o aumento da expressão da proteína de ligação responsiva ao AMPc (CREB) induzida por D-limoneno e efeito antiestresse [4].
Estes resultados sugerem que a ação de D-limoneno seja através da ativação do A2AR e, consequentemente, indução da liberação de GABA. Outro ponto a ser levado em consideração são os receptores de adenosina que formam dímeros com RD2. Dessa forma, o limoneno pode inibir a ação de RD2, esses reduzem a liberação de GABA. Tais achados sugerem que o D-limoneno pode atuar como ligante e agonista de A2AR (Figura 1). Os A2AR também desempenham papel importante no processo do sono e na sua regulação [5].
Figura 1. Representação do receptor heterodímero de dopamina (RD2) e adenosina (A2AR). O D-limoneno pode ligar-se a A2AR, inibindo a ação da dopamina e modulando a resposta ao estresse. O D-limoneno é um agonista de adenosina, portando pode modular a ação da dopamina, diminuindo o estresse.
Referências
[1] Anandakumar P, Kamaraj S, Vanitha MK. D-limonene: A multifunctional compound with potent therapeutic effects. J Food Biochem 2021;45. https://doi.org/10.1111/jfbc.13566.
[2] Rinaldi de Alvarenga JF, Lei Preti C, Santos Martins L, Noronha Hernandez G, Genaro B, Lamesa Costa B, et al. Identification of D-Limonene Metabolites by LC-HRMS: An Exploratory Metabolic Switching Approach in a Mouse Model of Diet-Induced Obesity. Metabolites 2022;12. https://doi.org/10.3390/metabo12121246.
[3] Hou WZ, Oshioka MY, Okogoshi HY. Sub-Chronic Effects of s-Limonene on Brain Neurotransmitter Levels and Behavior of Rats. vol. 55. 2009.
[4] Song Y, Seo S, Lamichhane S, Seo J, Hong JT, Cha HJ, et al. Limonene has anti-anxiety activity via adenosine A2A receptor-mediated regulation of dopaminergic and GABAergic neuronal function in the striatum. Phytomedicine 2021;83. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153474.
[5] Park HM, Lee JH, Yaoyao J, Jun HJ, Lee SJ. Limonene, a natural cyclic terpene, is an agonistic ligand for adenosine A2A receptors. Biochem Biophys Res Commun 2011;404:345–8. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2010.11.121.
