Como vimos anteriormente, a senescência celular juntamente com a incapacidade do sistema imunológico em eliminar as células senescentes (css) devido ao envelhecimento, conduz a uma produção exacerbada de SASP e seus efeitos deletérios no organismo [1]. Nesse sentido, diversas pesquisas científicas têm sido realizadas a fim de identificar moléculas as quais seletivamente eliminam css denominadas como senolíticos. Contudo, estudos demonstraram que a eliminação total de algumas linhagens de css pode trazer resultados indesejados [2].
Dessa forma, a modulação de SASP também tem sido investigada como uma alternativa aos senolíticos. Tendo em vista que muitos dos efeitos negativos associados à senescência são conduzidos pelo SASP, compostos que modulam o secretoma de senescência (denominados senomórficos) são estratégias que têm demonstrado eficiência em melhorar diversos fenótipos de senescência [2,3].
Nesse contexto, compostos bioativos capazes de modular SASP têm sido avaliados [4].
Compostos bioativos para modulação de SASP:
Curcumina
Curcumina faz parte de um grupo de compostos bioativos denominados curcuminóides. Estudos recentes têm demonstrado as propriedades anti-SASP da curcumina [5–7]. Os grupos funcionais ativos da curcumina (hidroxilas – OH) podem sofrer oxidação através da transferência de elétrons e abstração de hidrogênio, prevenindo os danos associados ao envelhecimento celular, e formação do secretoma de SASP [8].
Em adição, a curcumina demonstrou aumentar a via de sinalização de Nrf2-ARE (fator nuclear E2 relacionado ao fator 2), fator de transcrição que induz a expressão de enzimas e fatores antioxidantes (glutationas: peroxidase, S–transferase e glutationa, superóxido dismutase (SOD), tioredoxina redutase, HSP70 (proteínas de choque térmico)) que regulam os resultados fisiológicos e fisiopatológicos da exposição a oxidantes (Figura 1) [9]. Além disso, a curcumina ativa a síntese da proteína sirtuína 1 (Sirt1), essa, por sua vez, inibe a translocação ao núcleo celular de NF-KB (fator de transcrição nuclear kappa B) e a produção dos componentes de SASP (IL-6 (interleucina 6), TNF-α (fator de necrose tumoral alfa) e IL-1β (interleucina 1 beta) [6].
Figura 1. A curcumina ativa a via de sinalização de N2f2-ARE, desencadeando no aumento da expressão de: glutationas: peroxidase, S–transferases e glutationa; superóxido dismutase, tioredoxina redutase e HSP70 que inibem o estresse oxidativo e aumenta a expectativa de vida [9].
Trans-Resveratrol
O trans-resveratrol (3,5,4 trihidroxi-trans-estilbeno), composto polifenólico pertencente a classe dos estilbenos, existe naturalmente nas formas cis e trans, sendo o isômero trans que apresenta maior biodisponibilidade e maior atividade biológica [10]. O trans-resveratrol tem a capacidade de diminuir a produção de fatores inflamatórias, componentes de SASP, a partir da ativação de Sirt1. Este inibe a acetilação de RelA (também conhecido por p65, subunidade de NF-kB), reduzindo a expressão de NF-kB e de fatores inflamatórios como TNF-α, IL-1β, IL-6 e MCP-1 (proteína quimioatraente de monócitos 1), metaloproteínas e Ciclooxigenase-2 (COX-2) [11].
Ele pode também regular a apoptose celular através de Sirt1 e modulação de proteínas apoptóticas (Bax e Bim) e antiapoptóticas (Bcl1), além de aumentar a expressão de enzimas antioxidantes, SOD e catalase (CAT), suprimindo o estresse oxidativo (Figura 2) [12].
Uma revisão sistemática e metanálise de 15 estudos, envolvendo 658 participantes, aponta que o trans-resveratrol é capaz de diminuir proteína C reativa (PCR) e TNFα, ambos associados à inflamação e, consequentemente ao SASP [13].
Figura 2. Mecanismo do trans-resveratrol contra o envelhecimento: resveratrol leva a inibição de NF-kB e ativação de Sirt1, e diminuição de fatores inflamatórios (IL-1β, TNF-α e MCP-1); modula a biogênese mitocondrial através da ativação de Sirt1/Akt/Mtor; aumenta a expressão de SOD e CAT através da ativação de Nr-f2, suprimindo o estresse oxidativo [12].
Licopeno
O licopeno, pertencente aos carotenoides e dentre eles, tem a maior capacidade de retirada de radicais livre no organismo devido a existência de ligações duplas em sua estrutura química provendo elétrons a serem doados para os radicais livres. Sendo assim, inibe a oxidação de proteínas, lipídios, DNA, fatores associados a senescência celular e a SASP. Além de aumentar a expressão de enzimas de destoxificação de fase II através da ativação de Nrf2, diminuindo a toxicidade de substâncias, protegendo as células de espécies reativas de oxigênio (EROs) e moléculas eletrofílicas [14]. O licopeno é ainda capaz de modular o ciclo celular, dessa forma, pode levar as células senescentes a apoptose através das vias de ativação de caspases e proteínas da família Bcl-2 [14].
Em metanálise e revisão sistemática de estudos clínicos randomizados com a suplementação de carotenoides. O licopeno demonstrou ser o único a diminuir os níveis de IL-6 no soro (citocina pró-inflamatória, liberada principalmente pelos macrófagos e conhecida por acionar a produção de PCR no fígado). Dessa forma, podendo diminuir a progressão de SASP [15].
Antocianinas
As antocianinas, compostos responsáveis pela pigmentação roxo-avermelhada nos alimentos, têm grande capacidade de eliminação de radical superóxido, um dos radicais livres mais prejudiciais do organismo e responsáveis por danos ao DNA e peroxidação lipídica [16]. Os extratos de laranja moro (laranja vermelha) e outras frutas vermelhas apresentam alta concentração de antocianinas [17] . Pesquisas indicam que as antocianinas têm o potencial em aumentar a expressão de enzimas antioxidantes (glutationa redutase (GR) e SOD 1 e 2) e atenuar a peroxidação lipídica, além de inibir as EROs, citocinas inflamatórias, iNOS (óxido nítrico-sintase induzida), moléculas de adesão e COX-2 (Figura 3), dessa forma, reduzindo a indução da produção de componentes de SASP [18,19].
Além disso, as antocianinas são capazes de diminuir os níveis de TNF-α, IFN-γ (Interferon–gama) e ativação de NF-kB, ademais aumentar a expressão das interleucinas IL-10 e IL-22, ambas anti-inflamatórias. Foi relatado também que as antocianinas contrastam com a senescência, pois promovem a proliferação de células-tronco neurais e diminuem os marcadores relacionados ao envelhecimento e comprometimento cognitivo em camundongos [20].
Figura 3. Antocianinas reduzem estímulos externos (espécies reativas de oxigênio) e inibem a ativação de sinais inflamatórios através da diminuição da ativação de NF-kB e, consequentemente, de fatores inflamatórios (IL-6, TNF-α, 1L-1β, COX, iNOS, e moléculas de adesão VCAM-1 e ICAMs) [18].
Proantocianidinas
As proantocianidinas também conhecidas como taninos condensados, estão presentes em nozes, frutas, cascas e principalmente, sementes de várias plantas [21].
As proantocianidinas diminuíram a expressão de proteínas correlatas a senescência celular p16 and p21, além de atenuar a expressão de fatores inflamatórios (IL-6, TNF-α, IL-1β, MCP-1) em modelo animal de envelhecimento. Em adição, também demonstraram efeito antioxidante por reduzir peróxido de hidrogênio, oxidante poderoso [22]. Estudo in vivo também demonstrou efeito anti-inflamatório na mucosa colônica de extrato contendo proantocianinas [23]. Dessa forma, podendo também modular o secretoma de SASP.
Outros compostos antioxidantes capazes de modular SASP
Minerais e vitaminas
Os minerais zinco e selênio também têm importantes funções antioxidantes. O zinco faz parte da estrutura da enzima SOD (catalisa a reação de superóxido, oxigênio prejudicial ao organismo, em oxigênio e peróxido de hidrogênio, menos reagente). Já o selênio compõe a enzima glutationa peroxidase, responsável pela redução de espécies oxidantes. Dessa forma, estão associados à redução endógena de radicais livres [24].
A vitamina E é um antioxidante lipofílico, protege os ácidos graxos poli-insaturados presentes nas membranas, além de α-tocoferol possuir efeito anti-inflamatório através da inibição de NF-kB [25]. Na vitamina C, os grupos hidroxila da ligação dupla no anel lactona são doadores de prótons e elétrons, o que determina sua forte capacidade redutora, protegendo os componentes celulares de oxidação [26]. Já a vitamina A exibe também papel antioxidante e na regulação da expressão de genes relacionados ao metabolismo [27].
O PUREOX contém um pool de compostos bioativos (curcumina, trans-resveratrol, licopeno, antocianinas, proantocianidinas), além de vitaminas e minerais que agem sinergicamente auxiliando na diminuição dos danos causados pelos radicais livre, podendo ter efeitos anti-inflamatórios e na modulação de SASP.
Referências:
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