Como a dieta ajuda a tratar sintomas de esclerose múltipla

A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune caracterizada por fraqueza muscular e dormência, bem como problemas de visão e controle da bexiga. É causada pelo ataque do sistema imunológico às bainhas de mielina isolantes dos nervos, que interrompem a comunicação entre o cérebro e as partes periféricas do corpo. A doença é geralmente classificada como EM progressiva primária ou EM remitente-recorrente.

A EM progressiva primária é caracterizada por uma piora progressiva da função neurológica, evidenciada por sintomas contínuos, embora eles possam mudar com o tempo. A EM recorrente-remitente é caracterizada por episódios claramente definidos, que são separados por períodos de remissão da doença. Durante a remissão, há ausência completa de sintomas sem progressão aparente da doença.

Oligodendrócitos são células gliais que ajudam a criar a bainha de mielina ao redor dos axônios dos nervos no sistema nervoso central (SNC). Essas células são fundamentais para o desenvolvimento do cérebro e garantem o funcionamento correto das células nervosas. A bainha de mielina que eles produzem atua como um isolamento, que protege as projeções nervosas longas (conhecidas como axônios) e facilita a condução dos sinais nervosos.

Durante a EM, há perda de mielina em áreas definidas – conhecidas como locais de lesão – no cérebro e na medula espinhal. EM é caracterizada por uma grande variedade de células do sistema imunológico invasoras, como células T (células do sistema imunológico que se infiltram em tecidos), células B (células que secretam anticorpos) e macrófagos (um tipo de glóbulo branco que envolve outras células e moléculas). Essas células atacam e degradam a bainha de mielina, os oligodendrócitos produtores de mielina e o axônio do nervo. Os locais das lesões se desenvolvem com o tempo e, inicialmente, resultam em sintomas clinicamente benignos, mas evoluem para deficiências significativas.

O impacto a longo prazo dos tratamentos para esclerose múltipla não é claro, já que a maioria dos medicamentos para esclerose múltipla gerencia os sintomas e não reverte o dano neurológico. Embora tenham demonstrado eficácia, os medicamentos imunossupressores geralmente apresentam efeitos colaterais graves.

Alguns estudos em modelos animais de EM sugeriram que várias formas de restrição alimentar, como a restrição calórica, jejum intermitente e a dieta cetogênica, protegem os neurônios e reduzem a inflamação. Estudos também mostraram que o jejum periódico pode melhorar a função cognitiva e reduzir o estresse oxidativo. Um novo estudo, utilizando uma dieta que imita o jejum, foi testado para determinar seus efeitos na auto imunidade e inflamação.

O que os estudos apontam?

Muitos pesquisadores usam um modelo de doença conhecido como encefalomielite autoimune experimental (EAE) para estudar a esclerose múltipla. Essa é uma doença desmielinizante do SNC em camundongos, e compartilha muitas semelhanças clínicas com a EM. Para induzir a EAE, os animais são injetados com antígenos de mielina misturados com compostos para estimular o sistema imunológico à autoimunidade.

Neste estudo, os camundongos foram imunizados, conforme descrito, para induzir a EAE, entre oito e 14 dias após a injeção. No início dos sintomas da EAE, os camundongos foram colocados em uma dieta chamada “dieta imitação de jejum” (FMD). O esquema de alimentação consistia em 50% da ingestão calórica normal no primeiro dia, e 10% na ingestão calórica normal no segundo e terceiro dias. Os ratos voltaram à dieta normal do quarto ao sétimo dia. Esse ciclo foi repetido três vezes. Entre cada ciclo, houve um período de quatro dias em que os ratos receberam sua dieta normal. O período total de teste foi de 29 dias, e os camundongos foram analisados ​​diariamente para sintomas clínicos.

Para verificar o efeito de uma dieta semelhante em pacientes com EM recorrente-remitente, foi realizado um ensaio clínico piloto randomizado com desenho paralelo. Os pacientes foram alocados aleatoriamente em três grupos diferentes, com 20 pacientes em cada grupo. Um grupo recebeu sete dias de FDM seguidos por seis meses de dieta mediterrânea. No segundo grupo, os pacientes foram testados em dieta cetogênica (KD) por seis meses. Ambos os grupos foram controlados contra um terceiro grupo, no qual os participantes foram instruídos a manter sua dieta normal por seis meses.

Semelhante aos estudos em camundongos, o FMD humano envolveu uma dieta de baixíssima caloria, de 800 kcal no primeiro dia, seguida por apenas 200-350 kcal do segundo ao oitavo dia. A comida foi reintroduzida gradativamente do nono ao décimo primeiro dia. Os participantes do grupo KD foram aconselhados a comer menos de 50 gramas de carboidratos, mais de 160 gramas de gordura e menos de 100 gramas de proteína por dia. Os resultados primários incluíram análise de qualidade de vida, bem como pontuações compostas para parâmetros de saúde física e mental. Os participantes também tiveram sangue coletado para análise dos glóbulos brancos circulantes.

DESCOBERTAS

O efeito da FMD, contra o desenvolvimento de EAE em camundongos, foi examinado no contexto da gravidade da doença. A aplicação de três ciclos de FMD reduziu a gravidade da doença, independentemente de quando a dieta foi iniciada. Se a FMD foi aplicada depois que 10% dos animais desenvolveram EAE, houve um atraso no início da doença e uma taxa de incidência significativamente reduzida, de 100% para 45,6%. Se a FMD foi aplicada depois que 100% da população teve EAE, houve uma reversão completa dos sintomas em 21,7% da população. Para examinar a capacidade da FMD de reduzir a autoimunidade, os leucócitos circulantes foram medidos. A FMD causou uma redução temporária de 40-50% em todos os tipos de glóbulos brancos. Além disso, as seções da medula espinhal mostraram que camundongos tratados com FMD tiveram uma redução de 75% nos marcadores de inflamação.

As células T efetoras específicas da mielina (células T CD4 + e CD8 +), que migram para o SNC e iniciam a desmielinização, também foram reduzidas após a dieta para FMD. Houve uma redução na desmielinização em camundongos tratados com FMD, que foi hipotetizado devido à regeneração aumentada de oligodendrócitos.  A análise quantitativa dos cortes da medula espinhal mostrou que houve redução significativa, de 30,4%, no número de oligodendrócitos maduros, em camundongos do grupo controle, em comparação com os camundongos do grupo FMD.

Para investigar se os resultados do estudo em animais poderiam ser replicados em humanos, um ensaio piloto randomizado foi realizado em participantes que sofriam de EM recorrente-remitente. Os pacientes que receberam prescrição de FMD ou KD mostraram melhorias significativas nos escores de qualidade de vida, relacionadas à saúde, após três meses. Isso incluiu uma melhora clinicamente significativa de cinco pontos em relação ao limite na qualidade geral de vida das pessoas do grupo FMD. Além disso, o grupo de FMD teve mudanças positivas de 10, dois e quatro pontos, acima do limite de mudança, nos escores de saúde, saúde física e saúde mental, respectivamente.

Por outro lado, observou-se que o grupo KD apresentou apenas melhorias na mudança geral nos escores de saúde. Aqui, houve uma melhora clinicamente significativa de 11 pontos em relação ao limite.

Para analisar a resposta imune em pacientes com EM recorrente-remitente, amostras de sangue foram coletadas de cada grupo. Houve uma ligeira redução na contagem de linfócitos e leucócitos, com uma redução significativa de aproximadamente 20% na contagem total de linfócitos, em 72% do grupo de FMD. No entanto, essa redução de linfócitos voltou ao normal três meses após a mudança para a dieta mediterrânea. Com relação ao grupo de KD, não houve mudança significativa na contagem de linfócitos em relação ao nível basal.

FMD administrado por três ciclos foi eficaz na melhoria dos sintomas em um modelo de rato. A FMD mediou esses efeitos por meio de imunossupressão e regeneração de oligodendrócitos.  Quando testado em pacientes com EM recorrente-remitente, houve melhorias clinicamente significativas nas pontuações de saúde e deficiência após três meses.

DESFECHO

Três ciclos de um tratamento com dieta que simula o jejum reduziram a gravidade da doença em um modelo animal de EM. Essa dieta provavelmente funcionou reduzindo o número de células imunes circulantes, que migram para os locais das lesões e causam desmielinização. Como mostrado anteriormente, o jejum prolongado vem com uma carga de estresse substancial, bem como os benefícios para aumentar a longevidade. Ciclando os períodos de jejum e alimentação, vários tipos de células associados a vários sistemas são regenerados. Com resultados promissores no modelo animal, os pesquisadores extrapolaram que essa dieta pode ser clinicamente relevante para humanos com EM.

Quando FMD ou KD foi dado a participantes de EM remitente-recorrente, observou-se que é seguro e bem tolerado. Houve mudanças positivas nos escores de qualidade de vida, relacionadas à saúde, bem como melhorias nos escores físicos e mentais no grupo de FMD. No entanto, essas melhorias leves foram o resultado de um único ciclo de FMD e, portanto, estudos adicionais em vários ciclos de FMD em pacientes com esclerose múltipla seriam necessários, para determinar se a FMD poderia ser mais eficaz. O grupo KD, por outro lado, não foi tão eficaz quanto a FMD em melhorar os escores físicos ou mentais, mas houve uma mudança significativa no escore geral de saúde.

Em mamíferos, o ciclo entre os estados de jejum e alimentação altera os níveis de nutrientes circulantes e fatores de crescimento. Como tal, os processos metabólicos mudam entre as vias de consumo de energia (anabólica) e de produção de energia (catabólica). Um impulsionador principal na regulação disso é a via de sinalização mTOR, que integra uma variedade de pistas ambientais para regular a homeostase metabólica. Em condições ricas em nutrientes, o mTOR é ativado. Em condições limitantes de nutrientes, ele é inibido. Foi demonstrado que o mTOR desempenha um papel fundamental no controle da glicose e da homeostase lipídica por meio de sua cascata de sinalização.

A hipótese do mecanismo de proteção é mediada pela via de sinalização de mTOR, mencionada anteriormente, com ações que podem ser relevantes no câncer, obesidade, diabetes e neurodegeneração . Portanto, é possível que a FMD beneficie a imunidade por meio da modulação da via mTOR. Embora plausível, isso é especulativo.

Também é possível que a FMD cause um efeito anti-inflamatório, por meio da regulação positiva de uma proteína conhecida como AMPK.  A AMPK é um sensor de energia altamente conservado que detecta flutuações na disponibilidade de glicose, e ativa uma cascata de sinalização que está envolvida na quebra da gordura e na supressão da inflamação. Com a mudança induzida pelo jejum da oxidação da glicose para a gordura – como é observado durante o jejum ou restrição de carboidratos – a estimulação de AMPK pode reprimir respostas inflamatórias, como aquelas presentes em condições como a EM ou em doenças crônicas de estilo de vida, como diabetes e obesidade. A estimulação da via AMPK foi demonstrada por ser importante para a ativação de vias de sinalização anti-inflamatórias e, portanto, é um alvo farmacológico promissor para muitos distúrbios associados à inflamação.

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