A melatonina é um hormônio que nos mamíferos é produzida principalmente pela glândula pineal durante a noite e inibida pela luz, sendo regulada pelos núcleos hipotalâmicos em função do ciclo circadiano. No entanto, vários estudos também demonstram a síntese de melatonina extrapineal em outros órgãos e sistemas, como trato gastrointestinal, coração, fígado, placenta, rins, ovários, linfócitos, macrófagos, retina e pele. (1, 2)
Trata-se de uma indoleamina sintetizada a partir do aminoácido triptofano, produzida em animais e plantas. Os humanos fazem a sua ingestão de forma contínua através de fontes dietéticas exógenas ou produzem este hormônio endogenamente. (3, 4)
A produção de melatonina pode ser influenciada pelo envelhecimento, doenças, alimentação, fatores ambientais como luz forte à noite, uso de medicamentos e estilo de vida. (3)
Sendo assim, além de seu já conhecido papel no sono, a melatonina está envolvida em outras múltiplas atividades, as quais incluem a homeostase mitocondrial, regulação genômica e modulação de citocinas inflamatórias e imunes, impactando diretamente as propriedades anti-inflamatórias sistêmicas e agudas. (3)
Desenvolvimento
Melatonina e sistema nervoso
A melatonina vem sendo explorada como uma molécula neuroprotetora em condições isquêmicas, como acidente vascular cerebral. Nesta ocasião, vários estudos em modelos animais mostraram que a terapia com melatonina diminui a toxicidade induzida pelo aumento do cálcio intracelular desencadeado pelo glutamato na isquemia cerebral focal, aumentando também a taxa de sobrevivência e reduzindo a neurodegeneração e a perda neuronal pós-isquêmica, além de seu papel promissor na prevenção de doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson. (2)
A eficácia da melatonina para melhorar a viabilidade neural não apenas após lesão aguda, mas também como um agente terapêutico a longo prazo, garante sua posição como um neuroprotetor promissor. (2)
Melatonina e imunidade
A melatonina é um importante hormônio imunomodulador, que desempenha um papel de destaque em inúmeros distúrbios, tais como infecções, autoimunidade e imunossenescência, se mostrando importante no combate a infecções bacterianas e virais. (1)
Os efeitos benéficos da melatonina foram postulados contra infecções por gripe e também como opção preventiva e de tratamento contra o COVID-19, responsável pela pandemia que atingiu todo o mundo. As vias melatoninérgicas parecem interagir com os vírus e têm efeitos diretos nas infecções. Assim, estes dados sugerem um potencial terapêutico da melatonina em doenças respiratórias e demais distúrbios induzidos por vírus humanos. (1, 2, 3)
Uma razão intuitiva para o efeito terapêutico da melatonina no COVID-19 é baseada em suas propriedades anti-inflamatória, antioxidante e imunomoduladora e também na observação de que crianças e pacientes jovens, os quais possuem níveis mais altos de melatonina, apresentam formas mais leves da doença do que os idosos. (2)
No entanto, mais estudos são necessários para uma melhor compreensão de como os vírus interagem com a melatonina exógena. Além do mais, a sua eficácia ainda não foi devidamente demonstrada em ensaios clínicos. (1, 2)
Melatonina e Intestino
A melatonina parece restaurar o equilíbrio da microbiota intestinal, promovendo o crescimento de bacteroides que são bactérias benéficas para o trato gastrointestinal. A melatonina gastrointestinal, conectando-se a receptores de membrana e/ou suas moléculas de sinalização intracelular e extracelular, durante a atividade fisiológica, participa da regulação da motilidade, produção de ácido clorídrico, proliferação celular, equilíbrio da microbiota e síntese de prostaglandinas, além de proteger os tecidos gastrointestinais contra danos causados pelo estresse oxidativo e pela inflamação. (4)
Assim como nos demais órgãos, a melatonina também tem a capacidade de eliminar uma ampla gama de espécies reativas de oxigênio e de otimizar a regulação de várias enzimas antioxidantes, assumindo uma função de hormônio anti-inflamatório no intestino. (4)
Ainda há uma especulação sobre como a melatonina produzida pela glândula pineal e a melatonina derivada do intestino se inter-relacionam e se realmente existe uma ligação entre o eixo intestino-pineal, e como diferentes padrões de dietas, alimentos específicos ou horário das refeições (crononutrição) podem alterar os níveis sistêmicos de melatonina ou a relevância fisiológica de quaisquer alterações. No entanto, a melatonina advinda do estilo de alimentação e do intestino é um campo ainda carente de pesquisas com muitas dúvidas a serem elucidadas. (3)
Melatonina e seu papel antioxidante e anti-inflamatório
A melatonina desempenha o papel de um poderoso antioxidante exercido por mecanismos diretos e indiretos e possui uma função protetora tanto intracelular quanto extracelular. É encontrada abundantemente nas mitocôndrias, onde dá-se a maior produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). Nas mitocôndrias, a melatonina atua como um eliminador direto de radicais livres e produtos não radicais relacionados e estimula enzimas antioxidantes, incluindo superóxido dismutase 2 (SOD2), catalase e glutationa redutase, enquanto suprime enzimas pró-oxidantes e melhora a eficiência de outros antioxidantes. (4, 1, 2)
Uma recente meta-análise concluiu que a suplementação de melatonina pode ser eficaz na redução de biomarcadores inflamatórios, especialmente de citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-6. A melatonina também aumenta as defesas antioxidantes ao induzir epigeneticamente o Nrf2, que se liga aos elementos de resposta antioxidante localizados na região promotora de genes que codificam enzimas antioxidantes. (1)
Por fim, este hormônio desempenha um papel de suma importância na manutenção das funções mitocondriais normais e no metabolismo celular. No entanto, outros estudos sobre os efeitos da melatonina nas funções mitocondriais em vários tecidos e órgãos nos auxiliarão a elucidar os mecanismos de sua ação protetora e seu uso para o tratamento de inúmeras patologias (1)
Melatonina e saúde óssea
Vem sendo demonstrado que uma diminuição na produção noturna de melatonina está associada a um enfraquecimento da estrutura óssea e a um risco aumentado de fraturas. Este risco costuma ser atenuado graças ao tratamento não farmacológico com cálcio e vitamina D. No entanto, estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que o tratamento com melatonina pode reverter a perda óssea de forma efetiva. (1)
Um estudo controlado randomizado incluindo um tratamento noturno de um ano com melatonina (1 mg, 3 mg) em mulheres entre 56 e 73 anos, mostrou que a melatonina aumentou a densidade mineral óssea (DMO) do colo do fêmur de maneira dependente da dose. Além disso, a dose de 3 mg/dia de melatonina aumentou a espessura trabecular na tíbia em 2,2% e a densidade mineral óssea volumétrica na coluna vertebral em 3,6%. No entanto, não houve influência considerável na DMO em outros locais do esqueleto ou marcadores de remodelação óssea.
(1)
Melatonina e obesidade
No contexto da melhora dos aspectos relacionados à obesidade, a melatonina demonstrou diminuir a secreção de TNF-α e IL-6 pelos adipócitos, aumentar o colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), reduzir os níveis plasmáticos de triglicerídeos, LDL e lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), além de diminuir a gordura visceral. (1)
Ademais, a suplementação com melatonina pode ser uma boa alternativa para reduzir a obesidade levando em consideração o tecido adiposo marrom, um tecido metabólico ativo capaz de converter energia extra em calor. Por esta razão, este hormônio foi recentemente proposto como um agente de emagrecimento em humanos devido à sua capacidade de proporcionar o crescimento e a atividade metabólica do tecido adiposo marrom. (1)
Outros trabalhos acerca da suplementação com melatonina como adjuvante no tratamento da obesidade e da síndrome metabólica originam-se de um ensaio clínico realizado em pacientes com síndrome metabólica, que apresentou efeitos benéficos de um tratamento durante o período de 2 meses com melatonina na dosagem de 5mg ao dia na dislipidemia, hipertensão e estresse oxidativo. (1)
Melatonina e doenças cardiovasculares
Nos últimos 20 anos, alguns estudos vêm mostrando que a redução da melatonina é um fator de risco para várias doenças cardiovasculares (DCVs). Foi demonstrado que níveis noturnos diminuídos de melatonina estão associados a um risco aumentado de lesão miocárdica isquêmica, hipertensão, aterosclerose, insuficiência cardíaca e dano miocárdico induzido por drogas. (4)
A suplementação com melatonina mostra alguns efeitos protetores contra a lesão de isquemia/reperfusão (I/R) em vários órgãos, dentre eles coração, cérebro, rins, intestinos e fígado. Porém, estes mecanismos ainda não foram totalmente esclarecidos. (2)
Estudos experimentais utilizando corações isolados ou cardiomiócitos mostraram que o tratamento prévio ou adição de melatonina diretamente ao meio de reperfusão diminuiu a incidência de arritmias. (1)
No entanto, ainda faltam evidências concretas e bem estabelecidas acerca da eficácia deste suplemento como uma abordagem terapêutica para o tratamento de doenças cardiovasculares em humanos, o que ainda não foi alcançado através de ensaios clínicos randomizados. (3)
Conclusões
Ao tirarmos conclusões acerca da segurança da suplementação com melatonina, encontramos limitações envolvendo inúmeros aspectos, como dados obtidos através de estudos experimentais in vitro e in vivo, estudos clínicos com resultados inconsistentes e utilização de métodos limitados para expor os possíveis efeitos adversos de sua administração. (1, 2)
Tendo em vista que este hormônio está amplamente distribuído em órgãos e tecidos do corpo e está envolvido nos mecanismos moleculares de vários processos patológicos, também pode ser considerado como um possível alvo como terapia personalizada para otimizar a prevenção e o tratamento de doenças. Além disso, a combinação de melatonina com terapias tradicionais pode aumentar a eficiência do tratamento de doenças infecciosas, doenças cardiovasculares, câncer e doenças neurodegenerativas, diminuindo também os efeitos colaterais a longo prazo de outras medicações convencionais. Sendo assim, é necessário que mais investigações sejam feitas para determinar a segurança e a dosagem de sua suplementação em humanos de forma assertiva. (1, 4, 2)
Por fim, hábitos de vida saudáveis, como adequada exposição à luz e à escuridão e baixa exposição à luz azul no período noturno e hábitos alimentares saudáveis também são importantes para que sejam estabelecidos níveis adequados de melatonina. (3)
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Referências
1- Ferlazzo N, Andolina G, Cannata A, Costanzo MG, Rizzo V, Currò M, Ientile R, Caccamo D. Is Melatonin the Cornucopia of the 21st Century? Antioxidants (Basel). 2020 Nov 5;9(11):1088. doi: 10.3390/antiox9111088. PMID: 33167396; PMCID: PMC7694322.
2- Chitimus DM, Popescu MR, Voiculescu SE, Panaitescu AM, Pavel B, Zagrean L, Zagrean AM. Melatonin’s Impact on Antioxidative and Anti-Inflammatory Reprogramming in Homeostasis and Disease. Biomolecules. 2020 Aug 20;10(9):1211. doi: 10.3390/biom10091211. PMID: 32825327; PMCID: PMC7563541.
3- Minich DM, Henning M, Darley C, Fahoum M, Schuler CB, Frame J. Is Melatonin the “Next Vitamin D”?: A Review of Emerging Science, Clinical Uses, Safety, and Dietary Supplements. Nutrients. 2022 Sep 22;14(19):3934. doi: 10.3390/nu14193934. PMID: 36235587; PMCID: PMC9571539.
4- Kvetnoy I, Ivanov D, Mironova E, Evsyukova I, Nasyrov R, Kvetnaia T, et al. Melatonin as the Cornerstone of Neuroimmunoendocrinology. International Journal of Molecular Sciences [Internet]. 2022;23:1835. Available from: http://dx.doi.org/10.3390/ijms23031835
