Como já bem relato na literatura científica, a aterosclerose é uma doença inflamatória crônica das paredes dos vasos sanguíneos é a principal causa potencial de doenças cardiovasculares (DCV). É conhecido que existem muitos fatores de risco diferentes para a aterosclerose, como pressão alta, alterações no colesterol, lipoproteínas de baixa densidade (LDL), diabetes e inflamação crônica [1]. Ao mesmo tempo, aumentam as evidências que o envelhecimento é uma das maiores causas de risco para a aterosclerose. Dessa forma, regular mecanismos básicos associados ao envelhecimento pode ser viável para desacelerar o desenvolvimento de doenças relacionadas à idade. Um dos mecanismos é a senescência celular, que pode levar à inflamação crônica através do fenótipo secretor associado à senescência (SASP) [2].
Como já vimos, o SASP contribui para a secreção de citocinas e quimiocinas inflamatórias que induzem inflamação local e sistêmica, ativação do sistema imunológico, dano tecidual e fibrose, além de apoptose e disfunção. Em adição, uma variedade de moléculas envolvidas no SASP pode servir como promotoras e biomarcadores de doenças cardiovasculares, incluindo aterosclerose. Nesse sentido, placas ateroscleróticas apresentam css. A senescência celular e a aterosclerose têm múltiplos estímulos etiológicos comuns, mas as css não são simples espectadoras [2,3].
Css de placas ateroscleróticas não se proliferam, superexpressam p21, p56 e p16, essas são vias metabólicas que interrompem o ciclo celular em G1 e G2 e promovem a produção de citocinas inflamatórias. Além de induzirem a inibição do crescimento celular e apoptose, essas vias modulam a senescência e o envelhecimento do organismo [4]. Essas células também podem estabelecer SASP que aumenta a secreção de várias citocinas, quimiocinas inflamatórias e proteases de degradação de matriz [5].
O SASP pode exercer muitos efeitos pró-ateroscleróticos, que envolvem remodelação vascular, formação de placa e ruptura. Existem evidências que as artérias ricas em placas contêm vários componentes típicos de SASP, incluindo metaloproteínases de matriz e múltiplos fatores inflamatórios [3] Mediadores inflamatórios como IL-6 e 1L-1β operam como marcadores prognóstico para aterosclerose [6]. Dessa forma, sendo fonte de inflamação crônica e de longo prazo, causando instabilidade da placa e contribuindo gradualmente para a patogênese da aterosclerose em comparação às respostas agudas [3].
O mecanismo proposto entre a formação de placas ateroscleróticas e SASP é: as css do endotélio expressam juntamente com o SASP moléculas de adesão incluindo molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1), molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), além de citocinas inflamatórias, recrutando os monócitos. Estes invadem o espaço subendotelial, absorvem LDL-oxidado e convertem-se em células espumosas. Ambas, células espumosas e css do endotélio aumentam SASP o que leva ao recrutamento de células imunes e formação de placas ateroscleróticas [7,8]. Css endoteliais juntamente com o SASP podem ativar PAI-1, diminuindo a atividade fibrinolítica e levando a trombose [9].
Figura 1. Iniciação da aterosclerose. O LDL infiltra-se na parede arterial e sofre modificações por processos oxidativos e reações enzimáticas. As partículas de LDL modificadas induzem a expressão das moléculas de adesão de leucócitos VCAM-1 e ICAM-1. Os monócitos migram na parede e se diferenciam em macrófagos, que evoluem para células espumosas após absorverem grandes quantidades de LDL oxidada. As células T tornam-se ativadas durante esse período e produzem mediadores como IFN-γ que amplifica ainda mais a resposta inflamatória e contribuem para a gênese da aterosclerose [8].
Nesse sentido, o consumo de compostos bioativos tem demonstrado efeito positivo na função endotelial, cujo comprometimento é um dos fatores principais fatores responsáveis pela aterosclerose [10]. Foi demonstrado que a alta ingestão desses compostos (significativamente maior em que dietas habituais) aumenta a dilatação mediada pelo fluxo (DMF), medida que avalia a função endotelial. O mecanismo responsável pela melhora da DMF baseia-se no aumento da atividade da óxido nítrico sintase, de acordo com estudos in vitro [11] e em humanos [12]. Principalmente os compostos fenólicos, que exercem benefícios nas funções vascular e endotelial através de vários mecanismos tais como inibição do estresse oxidativo, pela prevenção da expressão de enzimas pró-oxidantes como NADPH oxidase e ciclooxigenases, além de diminuir a expressão de fatores pró-inflamatórios, associados ao SASP [10].
Por exemplo, o trans-resveratrol foi capaz de diminuir a expressão de citocinas inflamatórias em células mononucleares do sangue como TNF-α, interleucina 1-β, interleucina-8 e quimiocinas, além de atenuar a concentração de IL-6 no soro de indivíduos suplementados com extrato rico em resveratrol [13] .
A suplementação de curcuminóides também demonstrou efeito positivo no aumento do sistema antioxidante de defesa e diminuição de malondialdeído plasmático, indicando redução do estresse oxidativo, associado ao aumento da produção de fatores pró-inflamatórios e SASP. Além disso, metanálise de estudos clínicos também demonstrou redução na proteína C reativa, associada ao estado inflamatório [14].
Dessa forma, os polifenóis representam agentes promissores na prevenção da aterosclerose. As propriedades anti-inflamatórias desses compostos são extremamente conectadas com a modulação do estresse oxidativo e na manutenção da homeostase redox celular [10].
Referências:
[1] Saigusa R, Winkels H, Ley K. T cell subsets and functions in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol 2020;17:387–401. https://doi.org/10.1038/s41569-020-0352-5.
[2] Pham LM, Kim EC, Ou W, Phung CD, Nguyen TT, Pham TT, et al. Targeting and clearance of senescent foamy macrophages and senescent endothelial cells by antibody-functionalized mesoporous silica nanoparticles for alleviating aorta atherosclerosis. Biomaterials 2021;269. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.120677.
[3] Moindrot B, Cerase A, Coker H, Masui O, Grijzenhout A, Pintacuda G, et al. A Pooled shRNA Screen Identifies Rbm15, Spen, and Wtap as Factors Required for Xist RNA-Mediated Silencing. Cell Rep 2015;12:562–72. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.06.053.
[4] Larsson LG. Oncogene- and tumor suppressor gene-mediated suppression of cellular senescence. Semin Cancer Biol 2011;21:367–76. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2011.10.005.
[5] Ohtani N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? Inflamm Regen 2022;42. https://doi.org/10.1186/s41232-022-00197-8.
[6] Doran AC. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circ Res 2022;130:130–48. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.319822.
[7] Sun Y, Wang X, Liu T, Zhu X, Pan X. The multifaceted role of the SASP in atherosclerosis: from mechanisms to therapeutic opportunities. Cell Biosci 2022;12. https://doi.org/10.1186/s13578-022-00815-5.
[8] Andersson J, Libby P, Hansson GK. Adaptive immunity and atherosclerosis. Clinical Immunology 2010;134:33–46. https://doi.org/10.1016/j.clim.2009.07.002.
[9] Weber C, Noels H. Atherosclerosis: Current pathogenesis and therapeutic options. Nat Med 2011;17:1410–22. https://doi.org/10.1038/nm.2538.
[10] Ziółkiewicz A, Kasprzak-Drozd K, Rusinek R, Markut-Miotła E, Oniszczuk A. The Influence of Polyphenols on Atherosclerosis Development. Int J Mol Sci 2023;24. https://doi.org/10.3390/ijms24087146.
[11] Leikert JF, Räthel TR, Wohlfart P, Cheynier V, Vollmar AM, Dirsch VM. Red wine polyphenols enhance endothelial nitric oxide synthase expression and subsequent nitric oxide release from endothelial cells. Circulation 2002;106:1614–7. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000034445.31543.43.
[12] Fisher ND, Hughes M, Gerhard-Herman M, Hollenberg NK. Cocoa induces nitric oxide-dependent vasodilation in healthy humans. J Hypertens 2003;21:2281–6. https://doi.org/10.1097/01.hjh.0000084783.15238.eb.
[13] Tomé-Carneiro J, Larrosa M, Yáñez-Gascón MJ, Dávalos A, Gil-Zamorano J, Gonzálvez M, et al. One-year supplementation with a grape extract containing resveratrol modulates inflammatory-related microRNAs and cytokines expression in peripheral blood mononuclear cells of type 2 diabetes and hypertensive patients with coronary artery disease. Pharmacol Res 2013;72:69–82. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2013.03.011.
[14] Panahi Y, Hosseini MS, Khalili N, Naimi E, Majeed M, Sahebkar A. Antioxidant and anti-inflammatory effects of curcuminoid-piperine combination in subjects with metabolic syndrome: A randomized controlled trial and an updated meta-analysis. Clinical Nutrition 2015;34:1101–8. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2014.12.019.
