Alzheimer: Sinais, sintomas, tratamento e prevenção

A doença de Alzheimer (AD) (em homenagem ao médico alemão Alois Alzheimer) é o tipo mais comum de demência e pode ser definida como uma doença neurodegenerativa lentamente progressiva como resultado da ação do peptídeo beta-amilóide (Aβ) na área mais afetada do cérebro, no lobo temporal medial e nas estruturas neocorticais1.

Alois Alzheimer notou a presença de placas amiloides e uma perda maciça de neurônios ao examinar o cérebro de seu primeiro paciente que sofria de perda de memória e mudança de personalidade antes de morrer e descreveu a condição como uma doença grave do córtex cerebral.2,3

A perda progressiva das funções cognitivas pode ser causada por distúrbios cerebrais como a doença de Alzheimer (DA) ou outros fatores como intoxicações, infecções, anormalidades nos sistemas pulmonar e circulatório (os quais causam redução no suprimento de oxigênio para o cérebro), deficiência nutricional, deficiência de vitamina D e B12, tumores e outros4,5.

Atualmente, existem cerca de 50 milhões de pacientes com DA em todo o mundo e esse número deve dobrar a cada 5 anos e aumentar para 152 milhões em 2050. A doença de DA afeta indivíduos, suas famílias e a economia, com custos globais estimados em US$ 1 trilhão anualmente.

Os fatores de risco mais fortes para a doença de Alzheimer são idade avançada (mais de 65 anos, embora não seja uma definição fixa) e carregar pelo menos um alelo APOE ε4. Além disso, as mulheres são mais propensas a desenvolver a doença de Alzheimer do que os homens, especialmente após os 80 anos de idade6.

Critérios de Diagnóstico da Doença de Alzheimer

Um paciente com suspeita de DA deve ser submetido a vários exames, incluindo exame neurológico, ressonância magnética (RM) para neurônios, exames laboratoriais como vitamina B12 e outros exames, além do seu histórico médico e familiar7. De acordo com alguns estudos, a deficiência de vitamina B12 é conhecida há muito tempo por sua associação com problemas neurológicos e riscos crescentes de desenvolvimento do Alzheimer. Um marcador especial de deficiência de vitamina B12 são níveis elevados de homocisteína, que podem causar danos cerebrais por estresse oxidativo, aumento do influxo de cálcio e a apoptose8,9

Em 2011, o National Institute on Aging—Alzheimer’s Association fez várias alterações e atualizou os critérios NINCDS-ADRDA de 1984 para maior especificidade e sensibilidade no diagnóstico da doença de Alzheimer. Existem duas categorias de biomarcadores da doença: (a) marcadores de amiloide cerebral, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) e líquido cefalorraquidiano (LCR), e (b) marcadores de lesão neuronal, como tau do líquido cefalorraquidiano, fluorodeoxiglicose (FDG) para atividade e imagem por ressonância magnética (MRI) para medição de atrofia10-12.

Existem dois tipos de alterações neuropatológicas na DA que fornecem evidências sobre o progresso e os sintomas da doença e incluem: (1) lesões positivas (devido ao acúmulo), que se caracterizam pelo acúmulo de emaranhados neurofibrilares, placas amilóides, neurites distróficas, fios de neurófilos, e outros depósitos encontrados no cérebro de pacientes. Além de (2) lesões negativas (devido a perdas), que se caracterizam por grande atrofia devido a uma perda neural, neurófila e sináptica. Além disso, outros fatores podem causar neurodegeneração, como neuroinflamação, estresse oxidativo e lesão de neurônios colinérgicos12-14.

Sinais do aparecimento da doença de Alzheimer

As primeiras manifestações mais comuns da doença de Alzheimer é perda de memória de curto prazo, como exemplo, o paciente passa a fazer perguntas repetitivas, frequentemente perder objetos e esquecer compromissos. Outros déficits cognitivos tendem a envolver demais funções, como: Raciocínio prejudicado, disfunção de linguagem (dificuldade na formulação de frases simples, erros ao falar e/ou escrever), disfunção visuoespacial (dificuldade de reconhecer pessoas ou objetos comuns).

No estágio mais grave da doença perambulação, agitação, gritos e ideação persecutória são comuns.

Os estágios da doença de Alzheimer

As fases clínicas da doença de Alzheimer podem ser classificadas em (1) fase pré-clínica ou pré-sintomática, que pode durar vários anos ou mais. Esta fase é caracterizada por perda leve de memória e alterações patológicas precoces no córtex e hipocampo, sem comprometimento funcional nas atividades diárias e ausência de sinais e sintomas clínicos da DA 1,15,16. (2) O estágio leve ou inicial da DA, onde vários sintomas começam a aparecer nos pacientes, como dificuldade na vida diária do paciente com perda de concentração e memória, desorientação de lugar e tempo, mudança de humor, e um desenvolvimento de depressão17,18. (3) Estágio de DA moderado, no qual a doença se espalha para áreas do córtex cerebral, resultando em aumento da perda de memória com dificuldade para reconhecer familiares e amigos, perda do controle dos impulsos e dificuldade para ler, escrever e falar17. (4) DA grave ou em estágio avançado, que envolve a disseminação da doença para toda a área do córtex com acúmulo grave de placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares, resultando em comprometimento funcional e cognitivo progressivo, em que os pacientes não conseguem reconhecer sua família e podem ficar acamado com dificuldades para engolir e urinar, podendo levar à morte do paciente devido a essas complicações1,19.

Fatores de risco da doença de Alzheimer

1. 
   

   Idade

O fator de risco mais importante na DA é o envelhecimento. Indivíduos mais jovens raramente têm esta doença,e a maioria dos casos de DA tem início tardio após os 65 anos de idade19.

A DA pode ser dividida com base na idade de início precoce (EOAD), a forma rara com cerca de 1-6% dos casos, em que a maioria deles são DA familiar caracterizada por ter mais de um membro em mais de uma geração com AD e varia de 30 a 60 ou 65 anos. O segundo tipo é a DA de início tardio (LOAD), que é mais comum com idade de início acima de 65 anos. Ambos os tipos podem ocorrer em pessoas que têm uma família com história positiva de DA e famílias com início tardio doença20.

2. Fator genético

Fatores genéticos foram descobertos ao longo dos anos e desempenharam um papel importante no desenvolvimento da DA. 70% dos casos de DA foram relacionados a fatores genéticos: a maioria dos casos de EOAD são herdadas em um padrão autossômico dominante e mutações nos genes dominantes, como Proteína precursora amilóide (APP), Presenilina-1 (PSEN-1), Presenilina-2 (PSEN-2) e apolipoproteína E (ApoE) estão associados à DA21,22.

3. Outros Genes

O polimorfismo de outros genes associados ao aumento do risco de DA inclui o receptor de vitamina D (VDR) polimorfismo do gene, que afeta a afinidade da vitamina D ao seu receptor e pode causar doenças neurodegenerativas e danos neuronais23. Além disso, fatores epigenéticos como metilação de DNA, histonas e modificações da cromatina demonstraram estar envolvidas na DA24.

4. Fatores Ambientais

O envelhecimento e os fatores de risco genéticos não podem explicar todos os casos de DA. Fatores de risco ambientais, incluindo poluição do ar, dieta, metais, infecções e muitos outros podem induzir estresse oxidativo e inflamação e aumentar o risco de desenvolver DA25,26.

5. Dieta

Nos últimos anos, o número de estudos sobre o papel da nutrição na DA tem aumentado. Vários suplementos dietéticos, como antioxidantes, vitaminas, polifenóis e peixes, foram relatados para diminuir o risco de DA, enquanto ácidos graxos saturados e ingestão de alto teor calórico foram associados com aumentando o risco de DA27. O processamento de alimentos causa degradação de micronutrientes sensíveis ao calor (por exemplo, vitamina C e folatos), perda de grandes quantidades de água e formação de produtos secundários tóxicos (produtos finais de glicação avançada, AGEs) da glicação não enzimática de grupos amino livres em proteínas, lipídios e ácidos nucléicos.

O efeito tóxico dos AGEs é referido como sua capacidade de induzir estresse oxidativo e inflamação, modificando a estrutura e a função dos receptores da superfície celular e proteínas corporais. Diferentes estudos demonstraram que níveis séricos elevados de AGEs estão associados a declínio cognitivo e progressão da DA. O receptor AGE (RAGE) está localizado em diferentes lugares dentro o corpo, incluindo micróglia e astrócitos, e foi estabelecido para ser super expresso no cérebro de pacientes com DA e servem como um transportador e um receptor de superfície celular para Aβ28. A desnutrição é outro fator de risco para DA. A deficiência de nutrientes como folato, vitamina B12 e vitamina D pode causar uma diminuição da função cognitiva, além do fato de que os pacientes com DA sofrem de problemas associados à alimentação e deglutição, o que pode aumentar o risco de desnutrição29.

Tratamento

Mesmo que o Alzheimer seja um problema de saúde pública, até o momento, existem apenas duas classes de medicamentos aprovados para o tratamento da doença, incluindo os inibidores à enzima colinesterase (análogos naturalmente derivados, sintéticos e híbridos) e antagonistas N-metil d-aspartato (NMDA). Vários processos fisiológicos na doença destroem as células produtoras de Ach que reduzem a transmissão colinérgica através do cérebro. Inibidores da acetilcolinesterase (AChEIs), que são classificados como reversíveis, irreversíveis e pseudo-reversíveis, agem bloqueando as enzimas colinesterase (AChE e butirilcolinesterase (BChE)) quebram a ACh, o que resulta no aumento dos níveis de ACh na fenda sináptica30-32. Por outro lado, a superativação de NMDAR leva a níveis crescentes de influxo de Ca2+ influxo, que promove a morte celular e disfunção sináptica.

Apesar do efeito terapêutico dessas duas classes, elas são eficazes apenas no tratamento dos sintomas da doença, mas não curam ou previnem a doença33,34. Por outro lado, a maioria dos fatores de risco modificáveis da doença, como hábitos cardiovasculares ou de estilo de vida, podem ser evitados sem intervenção médica. Além disso, a dieta mediterrânea (MD), atividade intelectual e educação superior podem reduzir a progressão da doença, perda de memória e aumentar a capacidade cerebral e as funções cognitivas. Vários estudos revelaram que a intervenção multi-domínio que inclui estilo de vida (dieta, exercício e treinamento cognitivo), podem causar a depressão dos sintomas, controlar os fatores de risco cardiovasculares, aumentar ou manter função cognitiva e prevenir novos casos de DA em pessoas idosas35.

Exercício físico como prevenção

Alguns estudos mostram os efeitos benéficos do exercício físico sobre a função cerebral, uma vez que pode diminuir o risco de declínio cognitivo e retardar o início de demência. Estudos demonstram que pessoas que não realizam exercício físico aumentam significativamente o risco de comprometimento cognitivo. Portanto, o exercício físico é proposto como medida de fácil acesso, baixo custo e poucos efeitos colaterais. Além disso, não seria necessário realizar um exercício físico excessivo para obter benefícios. Com o passar dos anos a prática de exercício físico tende a diminuir e no período em que há um maior risco do aparecimento da doença a atividade física é menor ou as vezes nula. É importante ressaltar que a prática de atividade física deve ser iniciada desde muito jovem, principalmente em pessoas que possuem fator de risco para o desenvolvimento da doença.

Porém, quando o assunto é genética, a pratica de atividade física não é um critério necessário nem o suficiente para que ocorra o seu desenvolvimento. Alguns estudos em pacientes com carga de risco genético têm demonstrado que a atividade física pode não ser suficiente para prevenir o aparecimento da doença. Além da influência genética, fatores de estilo de vida devem ser levados em consideração, que sendo retificáveis, agindo sobre eles, poderíamos alcançar efeitos positivos na evolução da doença.

Dentre os mecanismos fisiológicos estudados, a atividade física reduz o risco da doença por apresentar um papel neuroprotetor e proporcionar maior sobrevida neuronal. Promove aumento da angiogênese e neurogênese, diminui inflamação e reduz significativamente os fatores de risco cerebrovascular. Em relação a este último efeito, deve-se lembrar que as doenças de distúrbios vasculares estão intimamente ligados ao Alzheimer, portanto sua prevenção e controle são importantes. Outros estudos mostraram que o exercício físico pode levar a mudanças na estrutura e função do cérebro. Nessa linha, alguns estudos que utilizam ressonância magnético nuclear (NMR) para a quantificação de atrofia ou medição do volume cerebral, confirmam que a atividade física está relacionada a um maior volume da área hipocampal, proporcionando maior reserva cerebral capaz de retardar a deterioração cognitiva.

Além disso, alguns estudos sustentam que o exercício físico diminui a fosforilação da proteína Tau e a produção da proteína beta-amilóide esta última está depositada em maior extensão no córtex cerebral de pacientes com Alzheimer em comparação com a população geral, mesmo pré-clínica36.

Tratamento com extrato natural

Durante muito tempo, compostos naturais foram utilizados como agentes terapêuticos para diversas doenças, e estudos recentes mostraram que eles possuem um efeito neuroprotetor. In vitro e in vivo estudos comprovaram que compostos naturais possuem potencial terapêutico para a DA, o que permitiu para alguns deles entrar nas fases de ensaios clínicos. A nicotina foi o primeiro composto natural introduzido nos ensaios clínicos para DA, então outros compostos como vitaminas C, E e D ganharam mais atenção e interesse devido ao seu papel protetor contra neuroinflamação e dano oxidativo. Recentemente, A briostatina, um macrólido extrato de lactona do briozoário Bugula neritina, foi avaliada e mostrou a capacidade de induzir a atividade da α-secretase, reduzir a produção de Aβ e melhorar o aprendizado e a memória em um modelo de camundongos DA37. Outros compostos naturais utilizados na medicina popular (tradicional chinesa medicina (TCM) demonstrou um grande potencial no tratamento da DA por atuar em vários mecanismos.

Conclusão

Em conclusão, o sucesso do tratamento da doença de Alzheimer depende de sua administração precoce e monitoramento do paciente afim de retardar a progressão da doença. Vários estudos têm mostrado que a modificação no estilo de vida, hábitos como dieta e exercício podem melhorar a saúde do cérebro e reduzir o aparecimento sem intervenção médica e é considerado como uma intervenção de primeira linha. Futuros medicamentos e terapias estão sendo estudados para que consigamos barrar certos mecanismos da doença, mas por hora, o que temos são apenas medicamentos que retardam a progressão da doença. Porém, o estilo de vida pode ser uma excelente prevenção, beneficiando a saúde física e mental do cérebro.

 

LARISSA TULLIO GOUVEIA GONÇALVES

Instagram: larissatullio.nutri

 

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